El profesor Sanz-Serna cursó estudios de licenciatura en ciencias matemáticas en la Universidad de Valladolid (1970-1975) y se doctoró en 1977 en la misma con una tesis de Análisis Funcional. En 1978-1979 siguió un curso de Análisis Numérico en la Universidad de Dundee (Escocia). Ha sido profesor agregado en la Universidad del País Vasco (1980-1982), catedrático en la Universidad de Valladolid (1982-2014) y desde 2014 es catedrático de excelencia en la Universidad Carlos III de Madrid.

Está interesado principalmente en la solución numérica de ecuaciones diferenciales ordinarias o en derivadas parciales, deterministas o estocásticas y en algoritmos de Montecarlo. En particular ha dedicado atención a la conservación por los algoritmos numéricos de rasgos cualitativos de las soluciones, un campo que ahora se llama Integración Geométrica, denominación acuñada por él. En el periodo 1998-2006 interrumpió su investigación para servir como rector de la Universidad de Valladolid. Durante ese periodo fue presidente del Grupo Santander de más de 50 universidades europeas, miembro de la comisión permanente de la Conferencia de Rectores y creó, con la embajada de la India en Madrid, la institución Casa de la India para promover las relaciones entre los dos países.

Ha sido conferenciante invitado en más de cien congresos internacionales, incluyendo el International Congress of Mathematicians (ICM) (Zurich, 1994) y el International Congress for Industrial and Applied Mathematics (ICIAM) (Beijing, 2015), que son los encuentros más importantes en matemática y matemática aplicada respectivamente. Recibió el Premio Dahlquist de SIAM (USA) en 1995, el Premio Iberdrola de Ciencia y Tecnología en 1995, el Premio de la Real Academia de Ciencias en 1995, el Premio de Investigación de la Junta de Castilla y León en 1997 y el de la Universidad de Valladolid en 2014. Tiene las medallas de oro de la Universidad Federal de Pernambuco (2002) y de la Universidad de Valladolid (2011). Es Fellow de SIAM (Society for Industrial and Applied Mathematics, USA) desde la creación de esa categoría en 2009, Fellow del Institute for Mathematics and its Applications, Reino Unido, desde 2011, y Fellow de la American Mathematical Society desde 2012 (año en que la categoría fue creada). Ha servido como vicepresidente tanto de la Real Sociedad Matemática Española como de la Sociedad Española de Matemática Aplicada. Pertenece a los comités editoriales de más de una docena de revistas internacionales y ha dirigido diecisiete tesis doctorales.

Presidente de la Sección de Ciencias Exactas (2012-2018) y Presidente (2018- ) de esta Real Academia.